最近，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科孫美珍教授，廣東醫(yī)科大學(xué)劉楚翹博士、彭榮超教授和廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廖衛(wèi)平教授、喬景達(dá)博士合作完成了一項(xiàng)關(guān)于癲癇基因相互作用及其在藥物難治性癲癇的保護(hù)機(jī)理研究。該研究在國際頂級(jí)癲癇期刊《Epilepsia》發(fā)表(中科院1區(qū)，影響因子6.6）：Protective effect of CACNA1A deficiency in oligogenic refractory epilepsy with CACNA1A-CELSR2 digenic mutations。該研究聚焦一例同時(shí)攜帶CACNA1A和CELSR2兩個(gè)罕見基因變異的藥物難治性癲癇病例，利用果蠅模型構(gòu)建多基因突變模型，結(jié)合邏輯回歸分析，鈣成像技術(shù)，藥物和基因治療技術(shù)，發(fā)現(xiàn)癲癇致病基因CACNA1A在不同遺傳背景下具有致病/抗癲癇的多重作用，揭示了CACNA1A和CELSR2基因在癲癇發(fā)病中的交互作用，為認(rèn)識(shí)寡基因背景下的藥物難治性癲癇的發(fā)病機(jī)理提供了新思路，為其精準(zhǔn)治療帶來新的治愈希望。
癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尤其是藥物難治性癲癇，往往涉及多個(gè)基因的交互作用。研究表明，寡基因或多基因背景是癲癇精準(zhǔn)治療的主要挑戰(zhàn)。該研究在中國癲癇基因1.0項(xiàng)目中，發(fā)現(xiàn)一例發(fā)育性癲癇性腦病（DEE）的患者，該患者同時(shí)攜帶CACNA1A和CELSR2兩個(gè)罕見基因變異，這兩個(gè)基因的協(xié)同作用加劇了患者的癲癇癥狀，導(dǎo)致了藥物難治性癲癇。
為深入研究CACNA1A和CELSR2的交互作用，研究團(tuán)隊(duì)利用果蠅建立了多基因動(dòng)物模型，包括CACNA1A敲降、CELSR2敲降、CACNA1A-CELSR2雙基因敲降。通過行為測(cè)試、邏輯回歸分析、鈣離子成像和藥物實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)分析這些基因變異對(duì)癲癇發(fā)作的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅模型中，CACNA1A或CELSR2單基因敲降均可誘發(fā)顯著癲癇樣發(fā)作，CACNA1A的錯(cuò)義敲入加CELSR2敲降果蠅出現(xiàn)嚴(yán)重的癲癇行為，類似患者的表現(xiàn)。而CACNA1A-CELSR2雙基因敲降的癲癇表型卻呈現(xiàn)明顯緩解。這提示CACNA1A的功能缺失在特定遺傳背景下對(duì)藥物難治性癲癇具有保護(hù)作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究提示：1）患者CACNA1A錯(cuò)義突變表現(xiàn)為功能獲得型（GOF）變異；2）CACNA1A與CELSR2分別通過調(diào)控突觸前膜P/Q型鈣通道和突觸后膜NMDA受體通道，協(xié)同影響神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)及谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作。
在藥物干預(yù)方面，具有鈣通道抑制作用的二代抗癲癇藥物普瑞巴林可在在雙基因突變模型的早期發(fā)育階段表現(xiàn)出顯著抗癲癇效果，而其它常規(guī)抗癲癇藥物則療效有限。這一發(fā)現(xiàn)提示，針對(duì)鈣離子通道的時(shí)序特異性干預(yù)可能為本研究患者群提供更優(yōu)治療方案。
展望：從基礎(chǔ)到臨床——精準(zhǔn)醫(yī)療的轉(zhuǎn)化實(shí)踐
該研究創(chuàng)新性地建立了“寡基因動(dòng)物模型構(gòu)建-行為學(xué)實(shí)驗(yàn)-數(shù)學(xué)模擬-機(jī)制探索-藥物篩選”的精準(zhǔn)醫(yī)療路徑：通過構(gòu)建患者特異基因型的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，實(shí)現(xiàn)治療藥物的快速個(gè)體化篩選。這一策略不僅闡明了CACNA1A-CELSR2的遺傳互作機(jī)制，更為藥物難治性癲癇提供了新的治療范式。隨著該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，基于個(gè)體遺傳背景的靶向治療有望為更多藥物難治性癲癇患者帶來治愈的希望。
制作：朱虹瑾
初審初校：郭軍紅
復(fù)審復(fù)校：溫曉麗
終審終校：程紅
